自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来,黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者获得了生的希望,显著提高生存率。遗憾的是,这类免疫治疗并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例,有研究估计,使用免疫检查点抑制剂药物,只有5%~30%的患者从中受益。很多科学家都想知道为什么大部分患者对免疫疗法没有反应。“是什么阻止了免疫系统识别并攻击肿瘤?理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士认为。就在最近,Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士合作领导的研究团队发现了一个基因,可能为这个问题找到了一部分答案。针对这个名为DUX4的基因,或许可以帮更多癌症患者受惠于免疫检查点抑制剂的治疗。该研究最近发表于《细胞》子刊Developmental Cell。为了寻找可能影响癌症免疫应答的肿瘤相关基因,Bradley博士的研究小组检查了近万例肿瘤样本的基因表达谱。这些病例涵盖33种癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26种不同组织类型的癌症中,研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。这其中,DUX4基因引起了研究者的注意,过去没有人把这个基因和癌症联系在一起。DUX4蛋白在各种组织类型的癌症中特异性表达Tapscott博士过去一直在研究DUX4蛋白,他知道DUX4作为一种转录因子,在胚胎早期发育阶段驱动基因表达。而在成人的体细胞中,正常情况下DUX4应该沉默。事实上,当基因突变导致肌肉细胞异常重启DUX4,会让人患上一种罕见疾病,被称为面肩肱型革营养不良症(简称FSHD)。为什么DUX4会出现在那么多种类的癌细胞中?为了找出这个基因给了癌细胞什么好处,研究团队做出了进一步探索。首先,研究者确认了在大多数癌细胞中,DUX4重新活跃起来,就像在早期胚胎发育时那样激活了同...
发布时间: 2019 - 07 - 29
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本文转载自BioArt撰文 | 章台柳责编 | 兮真核细胞中,m6A是最多的RNA修饰形式。核心亚基METTL3、METTL14、WTAP和其他蛋白KIAA1429、RBM15组成甲基转移酶【1】,即m6A‘writer’,识别序列RRACH,催化形成m6A。FTO、ALKBH5介导m6A的去甲基化【2,3】。m6A的功能性研究目前已经取得巨大的进步,但是mRNA特定位点甲基化的功能还不清楚。实际上,m6A在mRNA上的分布并不均匀,大部分的甲基化集中在终止密码附近【4】,在5’UTR和起始密码子也有m6A的峰。对于m6A的研究主要基于对修饰酶的干扰,导致对整体RNA甲基化的影响;或者对甲基化位点进行突变研究m6A的区域性功能,但核苷酸序列的改变可能引入无法预期的特性,使数据的解读变得复杂。目前的研究工具不能区分单个的m6A修饰的功能。CRISPR-Cas9技术发展迅速,已经实现精确的基因组编辑功能,包括靶向的DNA切割/修复、直接的碱基编辑以及位点特异的表观基因组编辑。通过将催化部位失活的Cas9(dCas9)与DNA或组蛋白修饰酶融合,gRNA招募Cas蛋白到特异的位点,实现表观基因组的编辑。同样的思路,如果将RNA碱基修饰酶与Cas蛋白相融合,或许将实现位点特异的RNA修饰编辑。2019年8月5日,美国康奈尔大学的Shu-Bing Qian团队在Nature Chemical...
发布时间: 2019 - 08 - 08
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自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来,黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者获得了生的希望,显著提高生存率。遗憾的是,这类免疫治疗并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例,有研究估计,使用免疫检查点抑制剂药物,只有5%~30%的患者从中受益。很多科学家都想知道为什么大部分患者对免疫疗法没有反应。“是什么阻止了免疫系统识别并攻击肿瘤?理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士认为。就在最近,Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士合作领导的研究团队发现了一个基因,可能为这个问题找到了一部分答案。针对这个名为DUX4的基因,或许可以帮更多癌症患者受惠于免疫检查点抑制剂的治疗。该研究最近发表于《细胞》子刊Developmental Cell。为了寻找可能影响癌症免疫应答的肿瘤相关基因,Bradley博士的研究小组检查了近万例肿瘤样本的基因表达谱。这些病例涵盖33种癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26种不同组织类型的癌症中,研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。这其中,DUX4基因引起了研究者的注意,过去没有人把这个基因和癌症联系在一起。DUX4蛋白在各种组织类型的癌症中特异性表达Tapscott博士过去一直在研究DUX4蛋白,他知道DUX4作为一种转...
发布时间: 2019 - 07 - 29
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原创: MBCN 德国美天旎生物 前天如何构建肿瘤微环境 (tumour microenvironment, TME)研究肿瘤异质性、癌症进展与后续转移、药物反应和耐药,一直是癌症研究中巨大的挑战。目前已有人源肿瘤组织来源移植瘤模型(patient-derived xenografts, PDX);PDX最大的优势,保留了肿瘤异质性,相对于传统人源肿瘤细胞系更符合临床肿瘤特征。然而PDX动物模式移植成功率低、培养周期长和成本高等缺点使其难以大规模应用于临床。随着干细胞生物学的发展,体外3D细胞培养分化成可模拟体内器官空间形态结构的类器官(organoid),亦可应用于新的人类癌症模型的开发。直径3mm大小的中脑类器官 (midbrain organoid)。Adapted from A*STAR News: Singapore scientists grow mini human brains.类器官可自成体组织干细胞或多能干细胞生成。作为传统2D细胞培养和动物模型之间的桥梁,类器官具有多种优势,提供了实验可操作性和再现生物体复杂性。以下比较了此三种实验模式在生物研究中的优缺点。Adapted from N Engl J Med. 2019;380(6):569-579.患者衍生的类器官(Patient-derived organoids, ...
发布时间: 2019 - 07 - 18
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▎学术经纬/报道鱼是怎么睡觉的?斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)睡眠科学家对这个问题的回答登上了最新一期《自然》杂志的封面。在一种水族馆里常见的小鱼——斑马鱼中,研究人员利用分子生物学工具和先进的成像技术,记录到了鱼在睡觉时的神经信号模式,并且发现,这种模式和我们人类以及其他哺乳动物、鸟类等陆生动物的大脑活动非常相似!这表明,我们现有的“睡眠模式可能在至少4.5亿年前就出现在了脊椎动物的大脑中”,研究人员介绍。100多年前,法国科学家Henri Pieron就把睡眠作为一种动物界普遍的生理现象进行研究。人们观察动物的行为发现,鱼和其他飞鸟走兽一样会睡觉。它们睡觉时不太动,有特定的姿势,全身反应降低,有周期性,种种状态都和我们睡觉时很像(除了不闭眼睛)。随着现代睡眠科学的发展,科学家找到了定义睡眠更可靠的电生理标志:特征性的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠。我们在入睡后会经历数个睡眠周期,每个睡眠周期中慢波睡眠和REM睡眠交替。这样的睡眠模式同样存在于其他哺乳动物、鸟类和爬行动物中。但是,作为在进化道路上和我们分开得更早的动物,鱼类的睡眠状态是怎么样的?过去没有合适的方法,答案无人知晓。▲脊椎动物中,鱼类的物种数量最多,然而迄今对鱼类的睡眠只有行为描述,没有神经特征的描述(图片来源:参考资料[3])为了研究斑马鱼的睡眠,...
发布时间: 2019 - 07 - 15
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本文来自微信公众号:生物探索(ID:biodiscover),作者:苏煜静,标题图来自东方IC,原标题《Nature子刊:扼住命运的咽喉!斑马鱼帮助挽救重症淋巴病男孩》在丹尼尔10岁时,他有望成为一名足球运动员,那时他能够在25分钟里跑出5公里的距离。两年后,他的腿突然开始肿胀,出现呼吸困难的症状。医院诊断丹尼尔心脏周围有淋巴积液,并且淋巴液还在继续渗漏。丹尼尔的胸部临床影像丹尼尔的双腿和腹部像海绵一样肿胀。他的肺部充满了积液以至于只能靠着氧气罐勉强维持生命。在接受了一种西罗莫司(雷帕霉素)的免疫抑制药物治疗后,丹尼尔的情况并没有好转。费城儿童医院(CHOP)儿科肺科专家和应用基因组学中心主任Hakon Hakonarson博士说:“他的情况来越糟糕,死神正在向他招手。”为了拯救这个脆弱的小生命,医护人员利用现有药物,重塑自身异常淋巴系统。这是一个危及生命的罕见疾病实施精准药物治疗的戏剧性案例。该研究发表在《Nature Medicine》杂志上。DOI: 10.1038/s41591-019-0479-2斑马鱼帮忙找到病因Hakonarson博士和同事认为找到疾病的基因根源才是丹尼尔唯一的希望。中枢导管淋巴异常可能是由几种基因突变引起的。因此,他们对丹尼尔进行了全外显子测序。基因测序结果显示,十几个与淋巴异常相关的基因看起来都很正常。但是他的X染色体上缺少了一个叫做ARAF的基因...
发布时间: 2019 - 07 - 11
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一作解读Cell | 一种确保“该放手时就放手”的神经过程原创: 穆宇 BioArt撰文 | 穆宇 博士(HHMI Janelia Research Campus,2012年吴瑞奖学金得主) 要坚持吃完盘中的午餐;坚持完成困难重重的研究课题;坚持追求心仪已久的女神。坚持的勇气固然可嘉,但在某些时刻,“放弃”或许更能代表生命的智慧:摄入过多食物也许会引起肥胖;徘徊在该放下的课题可能只是浪费更多时间;一厢情愿的爱慕最终伤人伤己。 “放弃”的发生似乎天经地义,但“放弃”的一个有趣特性又常被忽略:大脑放弃并非因为行动的结果丧失了吸引力,反之,求之不得的过程往往会让驱动力倍增。设想一个场景:曹操手下口渴难耐的士卒终于来到梅子树下,发现只剩高枝上悬有青梅(矮枝上的都被摘走),努力跑啊跳啊均不可触及,悻悻然无奈离开。离开时,驱使跑或者跳的动力——渴感仍在,甚至加倍,那么,到底大脑发生了什么样的转变,阻断了青梅加口渴诱导跳跃的神经传导? 这个习以为常的转变,在我们仔细思量时显现出它不寻常的一面:为什么前一秒还在更加努力地尝试,而后一秒就能抵制住青梅的诱惑,到底是哪些大脑的活动介导这种对比强烈的剧情反转?我们可以进一步设想:是不是有一些神经结构鉴定了运动输出是无效的?是否有另一群细胞将这些单次运动无效的信息汇集?汇集到一定程度是否又有一些关...
发布时间: 2019 - 06 - 24
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胰岛β细胞在血糖调控与糖尿病发病中起着重要作用,其数量和功能直接和血糖紊乱程度密切相关。近年来,基于干细胞的胰岛β细胞再生治疗糖尿病是领域内的重要研究方向。但是,通过诱导干细胞分化为β细胞的方法目前仍然不能产生功能完全成熟的β细胞,最主要的原因是研究者不清楚在体内β细胞如何受其微环境包括血管,神经元和其他内分泌细胞等分泌的因子影响实现功能成熟。过去的研究方法,不论是基于免疫组化或是大规模测序的方法,得到的信息都局限于某几个时间点,同时也缺乏在体空间信息,不能展示β细胞在天然胰岛微环境中发育和获得功能的时空图谱,也限制了其在体功能成熟的机制研究。近日,北京大学分子医学研究所陈良怡/刘彦梅课题组在eLife杂志发表题为In Vivo Imaging of β-cell Function Reveals Glucose-mediated Heterogeneity of β-cell Functional Development的研究论文, 首次实现活体动物体内胰岛β细胞功能的实时成像,揭示胰岛通过血管化协调传递适宜浓度的葡萄糖至β细胞,进而激活calcineurin/NFAT信号通路,最终介导胰岛从外壳到核心依次发生的两波β细胞的功能获得。由于工作在领域内的独创性和重要性,Nature Reviews Endocrinology杂志还给予上述工作亮点介绍,认为此工作是技术上的...
发布时间: 2019 - 02 - 27
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11月13日,国际学术期刊 Nature Medicine 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组的研究成果“Enhancing the precision of genetic lineage tracing using dual recombinases ”。DeaLT作为一种新的谱系示踪技术,包含两种策略,分别是DeaLT-IR 和DeaLT-NR;可以有效地规避传统Cre-loxP 同源重组系统中由于Cre表达的不特异性而导致的非特异性同源重组,实现了更为精准的遗传谱系示踪。Lingjuan He. et al. Enhancing the precision of genetic lineage tracing using dual recombinases. Nature Medicine 23, 1488-1498 (2017).
发布时间: 2018 - 09 - 06
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2016年12月,Nature期刊发表Salk研究院的Juan carlos Izpisua belmonte团队开发的非同源整合的方法(HITI),该方法无论在体外还是体内都能够非常高效的对基因进行编辑。该工作表明他们开发的新方法对于未来的基础研究和靶向基因治疗有极大的指导和推动作用! Suzuki, K. et al. In vivo genome editing via CRISPR/Cas9 mediated homology-independent targeted integration. Nature 540, 144-149 (2016).
发布时间: 2018 - 09 - 06
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