在所有真核细胞中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先,储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA (precursor messenger RNA, 简称pre-mRNA),这一步简称转录(transcription);其次,前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称剪接(splicing);第三,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则,其在生命科学领域具有核心重要性。但是,现在Nature 背靠背发表3篇文章,揭示剪接过程的异常,会导致肿瘤的发生。癌症是由称为驱动因子的基因组改变引起的。尽管已知有数百种编码基因的驱动程序,虽然进行了深入的已经,但迄今为止仅发现了少数非编码驱动程序。相比之下,由于表征非编码癌症驱动程序的综合挑战和snRNA基因的重复性,对剪接体非编码成分,一系列小核RNA(snRNA)的癌症相关改变的研究很少。2019年10月9日,Lincoln D. Stein团队在Nature 在线发表题为'The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers'的研究论文,该研究报告了在几种肿瘤类型中,U1 snRNA的第三个碱基处高度复发的A C体细胞突变。U1的主要功能是通过碱基配对识别5'剪接位点(5'SS)。此突变将U1和5'SS之间的优先A-U碱基配对更改为C-G碱基配对,从而创建新的剪接点并改变了多个基因的剪接模式,包括已知的癌症驱动程序。在临床...
发布时间: 2019 - 10 - 13
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在所有真核细胞中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先,储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA (precursor messenger RNA, 简称pre-mRNA),这一步简称转录(transcription);其次,前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称剪接(splicing);第三,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则,其在生命科学领域具有核心重要性。但是,现在Nature 背靠背发表3篇文章,揭示剪接过程的异常,会导致肿瘤的发生。癌症是由称为驱动因子的基因组改变引起的。尽管已知有数百种编码基因的驱动程序,虽然进行了深入的已经,但迄今为止仅发现了少数非编码驱动程序。相比之下,由于表征非编码癌症驱动程序的综合挑战和snRNA基因的重复性,对剪接体非编码成分,一系列小核RNA(snRNA)的癌症相关改变的研究很少。2019年10月9日,Lincoln D. Stein团队在Nature 在线发表题为'The U1 spliceosoma...
发布时间: 2019 - 10 - 13
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本文转载自:生物探索成年人的世界没有容易两个字,生活中的压力也接踵而来,科研压力、学业压力、生活压力就像一张无形的大网将我们紧紧包围。适当的压力能够激发潜能,但是压力太大容易带来各种健康问题。近日,《Nature》杂志接连发表了两项研究证明:压力大不仅会削弱细胞防御机制还能抑制免疫应答。吓得小编立马瘫在座位上调节起情绪来。当人们感到有压力或是感知到危险时,身体会释放出肾上腺素等压力荷尔蒙。肾上腺素会让心脏跳动得更快,促进大脑和肌肉中的血液流动,进而刺激身体燃烧糖分、脂肪。此时人体处在一种随时“战斗”的状态中。来自马萨诸塞大学医学院神经生物学教授Mark Alkema博士的实验室研究揭示:长期处于这种“战斗”状态会损害机体健康。DOI: 10.1038/s41586-019-1524-5Mark Alkema博士的研究团队将秀丽隐杆线虫作为研究模型。研究人员通过刺激线虫体内一对释放酪胺的神经元控制线虫的飞行反应。在像线虫这一类的无脊椎动物体内,酪胺类似于人体内的肾上腺素。在面对突如其来的高温或食物短缺等生存压力时,线虫体内酪胺的释放量明显减少。研究结果表明:酪胺激活了胰岛素通路后满足动物对飞行反应的能量需求。但另一方面,胰岛素通路的下调才有助于保护细胞免受环境压力,延长寿命。线虫的应激反应机制为研究压力对人类健康和衰老有着启发性的意义。从激活胰岛素途径来看,当人们面对压力时,激素变化...
发布时间: 2019 - 09 - 29
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今日,三篇重磅研究登上了Nature封面。这三项研究,全都指向了同一个内容——肿瘤和神经的相互作用。其中,洛桑联邦理工学院的Qiqun Zeng和Douglas Hanahan等研究发现,大脑中的神经细胞会帮着乳腺癌在脑中生长。乳腺癌细胞在脑中与神经元形成三方突触,利用突触间的神经递质谷氨酸促进自己的定植和生长。而在来自海德堡大学[2]的研究中,研究人员也发现大脑中的神经元会跟胶质瘤细胞形成谷氨酸能突触,促进肿瘤侵袭生长。斯坦福大学[3]的研究人员则发现,胶质瘤还会利用神经元活动产生的钾电流,激活自己,促进自己生长。都说肿瘤不可怕,肿瘤转移才可怕,而最可怕的恐怕就是脑转移了。毕竟颅骨这个近乎密闭的壳里,空间十分有限,肿瘤长在哪都会挤到十分重要的脑组织。而原本保护大脑的血脑屏障,此时也成了治疗的阻碍,许多抗癌药物都会被拦截在大脑外面,无法到前线杀敌。而种种肿瘤中,乳腺癌可以说是很爱脑转移的一个了,是女性肿瘤脑转移的主要原因之一。据统计,大约5%的乳腺癌患者会发生脑转移[4]。著名歌手姚贝娜,就是死于乳腺癌的脑转移。脑转移的乳腺癌可不仅仅是换了个地方这么简单,有研究显示转移到脑子中的乳腺癌细胞,会被大脑中的微环境诱导着重编程,在发育过程中模拟神经发生的过程[5,6]。其中,那些跟神经信号通路有关的基因,在脑转移的乳腺癌中上调的十分明显,比如谷氨酸受体。此前在胰腺神经内分泌瘤中,就曾经发...
发布时间: 2019 - 09 - 27
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本文转载自:生物探索代表通用dCas9系统(顶部)和Cascade系统(底部)的组件的插图:Gersbach Lab2类CRISPR–Cas系统,例如Cas9和Cas12,已被广泛用于靶向真核基因组中的DNA序列。但是,代表自然界中所有CRISPR系统90%的1类CRISPR-Cas系统在基因组工程应用中仍未开发。杜克大学(Duke University)的生物医学工程师利用此前未被探索的CRISPR技术,精确地调控和编辑人类细胞中的基因组。通过这种新方法,研究人员希望能极大地扩展基于CRISPR的生物医学工程师可用工具,为基因组工程技术开辟一个新的、多样化的前沿。该项研究发表在9月23日的《Nature Biotechnology》杂志上。杜克大学鲁尼家族生物医学工程副教授Charles Gersbach和格斯巴赫实验室的博士后研究员Adrian Oliver是该项研究的领导者。https://doi.org/10.1038/s41587-019-0235-7CRISPR-Cas是一种防御系统,其中细菌利用RNA分子和CRISPR相关(Cas)蛋白靶向并破坏入侵病毒的DNA。这一现象的发现和分子机制的重新定位引发了一场基因组编辑革命,因为研究人员学会了如何利用这一工具专门针对和编辑人类细胞中的DNA。CRISPR-Cas9是当今最常用的基因组编辑工具,并被归类为2类CRISPR系...
发布时间: 2019 - 09 - 27
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细胞是生物体结构和功能的基本单位,而在你我体内,每时每刻却有成千上万的细胞死去,或是由于细胞病变,或是为了控制细胞数目,维持组织更替。比如,人体内小肠上皮细胞每 2-3 天就会更新一次,以维持正常的肠道功能。这些死去细胞的碎片通常会被来自免疫系统的吞噬细胞(phagocytes) 迅速清除,以确保机体微环境的稳定,避免发生炎症反应。细胞死亡不仅仅发生在成熟的个体中。脊椎动物胚胎在生长发育产生大量新细胞的过程中,为了调整形态发生、控制组织大小、剔除不健康的细胞,也有数不清的细胞被判死刑。最为夸张的是在神经系统发生时,早期神经干细胞分化分裂出 2 倍之余所需的神经细胞和胶质细胞,在之后的细胞分化和神经网络搭建过程中,多余的细胞全部会死去,产生大量的细胞碎片。然而,在早期胚胎发育阶段,负责清除死细胞的免疫系统还没完全成熟,与此同时,神经系统早已迫不及待地开始搭建。那么,究竟是什么机制确保了早期胚胎中的死细胞能被迅速清除呢?发育生物学家们被这个问题困扰多年。2019 年 9 月 5 日,弗吉尼亚大学 Sarah Kucenas 实验室在 Cell 杂志发表了题为Migratory Neural Crest Cells Phagocytose Dead Cells in the Developing Nervous Sys...
发布时间: 2019 - 09 - 09
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动物胚胎如何由一个均一的卵裂球发育为具有头尾、背腹和左右等不对称特征的胚胎,是发育生物学中一个重要的研究领域。为纪念创刊125周年,Science 杂志于2005年7月提出了125个重要的科学问题。上述胚胎不对称性建立的机制,即属于其中的科学问题之一。左右不对称(left-right asymmetry)在自然界中很常见的。例如,招潮蟹左右分别有一个大的和一个小的蟹钳,而比目鱼总是身体一侧躺在海底。大多数脊椎动物虽然从外表看上去是左右对称的,但心脏在发育过程中是不对称环化的,并且最终定位在胸腔左侧;左右肺也是由不同数目的肺叶组成的。在腹腔中,胃和胰腺位于左侧,肝脏位于右侧,而且肠道也是不对称卷曲的(图1)【1】。有意思的是,我们人类的脑部也表现出从结构和功能上的左右不对称性。在胚胎发育过程中,左右不对称缺陷有可能带来严重的后果。内脏异位 (Heterotaxy) 是一类以随机的内脏左右分布为特征的遗传疾病,发病率在1:10000作用。先天性心脏病的发病几率在内脏异位的病人中大大增加,尤其是大动脉的移位及室间隔的缺陷尤为常见【2,3】。图1. 人体内部的左右不对称性。目前,对于胚胎左右不对称发育的机制已经有了初步的了解。起初,胚胎沿体轴中线进行左右对称性发育。在体节期,脊索最末端出现了一个小的凹陷。组成这个凹陷的细胞均具有纤毛。这些纤毛有规律的摆动,使得...
发布时间: 2019 - 08 - 26
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斑马鱼品系的命名规则近年来我国的斑马鱼研究发展迅速。2018年,我国斑马鱼相关研究论文在国际论文中占比已超过26%。中国成为仅次于美国的第二大斑马鱼研究大国。随着研究工作的蓬勃发展,我国实验室构建和保存的斑马鱼突变品系、转基因品系数量也越来越多。为方便同行分享、优化资源、避免重复,斑马鱼的规范命名工作势在必行。本文在此简要介绍斑马鱼品系的命名规则。首先,机构在为新创制的斑马鱼品系申请命名前,需先申请确定一个“机构命名代码”。在过去,斑马鱼品系是以实验室为命名单位。但近年来由于斑马鱼实验室数量激增,新的命名规则改为采用以实验室所属机构为命名单位。注意:同属一家机构的实验室应当共同协商、共同确认机构命名代码。机构命名代码:三个符合1. 首选2个字母的名称;其次再考虑3个字母的名称。2. 不得与任何斑马鱼、人类或小鼠基因名称或表型名称相冲突。3. 不得与其他已有的认机构命名代码冲突。例如,“t”已被注册为Tubingen的代码,但以“t”开头的大多数2个字母组合名称仍可使用。斑马鱼品系的命名:五个规则1. 每个等位基因的命名必须是唯一的。由于每个机构都有不同的机构命名代码,因此所有品系都是唯一标识的。检索ZFIN网站的代码清单表格可以查找全部已有的机构命名代码。2. 命名若以d开头则表示该突变为显性突变;否则为隐性突变。因此,d不能作为任...
发布时间: 2019 - 08 - 16
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你是否能想到你的肠道也有特殊的主动技能来抵御对你有害的物质。8月7日发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一项研究,来自美国杜克大学的研究团队发现,斑马鱼肠道内的细胞(可能也包括人类)在面对某些毒素时会使用一种不同寻常的防御机制—— “按下弹出键”,排出有害物质。杜克大学的研究生Ted Espenschied说:“肠道的工作非常具有挑战性,它需要处理我们摄入或产生的各种化学物质,而其中有些是具有破坏性的。因此,它已经进化出许多抵御这些破坏作用的有趣方法。”这项研究是Espenschied毕业论文的一部分。该研究团队测试了超过20种非甾体抗炎药(NSAID),试图将斑马鱼作为研究肠道化学损伤的新模型。这种鱼的饲养成本很低且易于繁殖,最重要的是,它们在生命早期是半透明的,很容易通过罐水进行化学品接触和测量其环境条件。在这项研究中,研究人员发现了一些意外事件。杜克大学微生物中心主任、分子遗传学和微生物学助理教授John Rawls说:“通常情况下,药物会产生多种脱靶效应。” 但在他们测试的药物中,似乎只有一种名为Glafenine的非甾体抗炎药给斑马鱼带来了可测量的差异。三十年来,它一直是欧洲和中东地区使用的一种非处方口服止痛药,但在发现与肾脏和肝脏损伤有关后被下架。Glafenine通过一种叫做“剥离(delamination)”的过程使斑马鱼在一夜之间脱落了多达四分之一的肠上皮...
发布时间: 2019 - 08 - 12
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本文转载自BioArt撰文 | 章台柳责编 | 兮真核细胞中,m6A是最多的RNA修饰形式。核心亚基METTL3、METTL14、WTAP和其他蛋白KIAA1429、RBM15组成甲基转移酶【1】,即m6A‘writer’,识别序列RRACH,催化形成m6A。FTO、ALKBH5介导m6A的去甲基化【2,3】。m6A的功能性研究目前已经取得巨大的进步,但是mRNA特定位点甲基化的功能还不清楚。实际上,m6A在mRNA上的分布并不均匀,大部分的甲基化集中在终止密码附近【4】,在5’UTR和起始密码子也有m6A的峰。对于m6A的研究主要基于对修饰酶的干扰,导致对整体RNA甲基化的影响;或者对甲基化位点进行突变研究m6A的区域性功能,但核苷酸序列的改变可能引入无法预期的特性,使数据的解读变得复杂。目前的研究工具不能区分单个的m6A修饰的功能。CRISPR-Cas9技术发展迅速,已经实现精确的基因组编辑功能,包括靶向的DNA切割/修复、直接的碱基编辑以及位点特异的表观基因组编辑。通过将催化部位失活的Cas9(dCas9)与DNA或组蛋白修饰酶融合,gRNA招募Cas蛋白到特异的位点,实现表观基因组的编辑。同样的思路,如果将RNA碱基修饰酶与Cas蛋白相融合,或许将实现位点特异的RNA修饰编辑。2019年8月5日,美国康奈尔大学的Shu-Bing Qian团队在Nature Chemical...
发布时间: 2019 - 08 - 08
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自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来,黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者获得了生的希望,显著提高生存率。遗憾的是,这类免疫治疗并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例,有研究估计,使用免疫检查点抑制剂药物,只有5%~30%的患者从中受益。很多科学家都想知道为什么大部分患者对免疫疗法没有反应。“是什么阻止了免疫系统识别并攻击肿瘤?理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士认为。就在最近,Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士合作领导的研究团队发现了一个基因,可能为这个问题找到了一部分答案。针对这个名为DUX4的基因,或许可以帮更多癌症患者受惠于免疫检查点抑制剂的治疗。该研究最近发表于《细胞》子刊Developmental Cell。为了寻找可能影响癌症免疫应答的肿瘤相关基因,Bradley博士的研究小组检查了近万例肿瘤样本的基因表达谱。这些病例涵盖33种癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26种不同组织类型的癌症中,研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。这其中,DUX4基因引起了研究者的注意,过去没有人把这个基因和癌症联系在一起。DUX4蛋白在各种组织类型的癌症中特异性表达Tapscott博士过去一直在研究DUX4蛋白,他知道DUX4作为一种转...
发布时间: 2019 - 07 - 29
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原创: MBCN 德国美天旎生物 前天如何构建肿瘤微环境 (tumour microenvironment, TME)研究肿瘤异质性、癌症进展与后续转移、药物反应和耐药,一直是癌症研究中巨大的挑战。目前已有人源肿瘤组织来源移植瘤模型(patient-derived xenografts, PDX);PDX最大的优势,保留了肿瘤异质性,相对于传统人源肿瘤细胞系更符合临床肿瘤特征。然而PDX动物模式移植成功率低、培养周期长和成本高等缺点使其难以大规模应用于临床。随着干细胞生物学的发展,体外3D细胞培养分化成可模拟体内器官空间形态结构的类器官(organoid),亦可应用于新的人类癌症模型的开发。直径3mm大小的中脑类器官 (midbrain organoid)。Adapted from A*STAR News: Singapore scientists grow mini human brains.类器官可自成体组织干细胞或多能干细胞生成。作为传统2D细胞培养和动物模型之间的桥梁,类器官具有多种优势,提供了实验可操作性和再现生物体复杂性。以下比较了此三种实验模式在生物研究中的优缺点。Adapted from N Engl J Med. 2019;380(6):569-579.患者衍生的类器官(Patient-derived organoids, ...
发布时间: 2019 - 07 - 18
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▎学术经纬/报道鱼是怎么睡觉的?斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)睡眠科学家对这个问题的回答登上了最新一期《自然》杂志的封面。在一种水族馆里常见的小鱼——斑马鱼中,研究人员利用分子生物学工具和先进的成像技术,记录到了鱼在睡觉时的神经信号模式,并且发现,这种模式和我们人类以及其他哺乳动物、鸟类等陆生动物的大脑活动非常相似!这表明,我们现有的“睡眠模式可能在至少4.5亿年前就出现在了脊椎动物的大脑中”,研究人员介绍。100多年前,法国科学家Henri Pieron就把睡眠作为一种动物界普遍的生理现象进行研究。人们观察动物的行为发现,鱼和其他飞鸟走兽一样会睡觉。它们睡觉时不太动,有特定的姿势,全身反应降低,有周期性,种种状态都和我们睡觉时很像(除了不闭眼睛)。随着现代睡眠科学的发展,科学家找到了定义睡眠更可靠的电生理标志:特征性的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠。我们在入睡后会经历数个睡眠周期,每个睡眠周期中慢波睡眠和REM睡眠交替。这样的睡眠模式同样存在于其他哺乳动物、鸟类和爬行动物中。但是,作为在进化道路上和我们分开得更早的动物,鱼类的睡眠状态是怎么样的?过去没有合适的方法,答案无人知晓。▲脊椎动物中,鱼类的物种数量最多,然而迄今对鱼类的睡眠只有行为描述,没有神经特征的描述(图片来源:参考资料[3])为了研究斑马鱼的睡眠,...
发布时间: 2019 - 07 - 15
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