动物胚胎如何由一个均一的卵裂球发育为具有头尾、背腹和左右等不对称特征的胚胎,是发育生物学中一个重要的研究领域。为纪念创刊125周年,Science 杂志于2005年7月提出了125个重要的科学问题。上述胚胎不对称性建立的机制,即属于其中的科学问题之一。左右不对称(left-right asymmetry)在自然界中很常见的。例如,招潮蟹左右分别有一个大的和一个小的蟹钳,而比目鱼总是身体一侧躺在海底。大多数脊椎动物虽然从外表看上去是左右对称的,但心脏在发育过程中是不对称环化的,并且最终定位在胸腔左侧;左右肺也是由不同数目的肺叶组成的。在腹腔中,胃和胰腺位于左侧,肝脏位于右侧,而且肠道也是不对称卷曲的(图1)【1】。有意思的是,我们人类的脑部也表现出从结构和功能上的左右不对称性。在胚胎发育过程中,左右不对称缺陷有可能带来严重的后果。内脏异位 (Heterotaxy) 是一类以随机的内脏左右分布为特征的遗传疾病,发病率在1:10000作用。先天性心脏病的发病几率在内脏异位的病人中大大增加,尤其是大动脉的移位及室间隔的缺陷尤为常见【2,3】。图1. 人体内部的左右不对称性。目前,对于胚胎左右不对称发育的机制已经有了初步的了解。起初,胚胎沿体轴中线进行左右对称性发育。在体节期,脊索最末端出现了一个小的凹陷。组成这个凹陷的细胞均具有纤毛。这些纤毛有规律的摆动,使得凹陷内部的液体沿逆时针方向一圈又一圈的流动。如果液流停滞或变慢,将导致胚胎内脏器官的位置随机性分布。因此,胚胎的这种凹陷结构被称为左右组织者(left-right organizer)。在斑马鱼中,左右组织者是Kupffer’s vesicle, 简称KV【4-6】。KV起源于背部先驱者细胞(dorsal forerunner cell)。背部先驱者细胞是胚胎一群特化的细胞,在原肠胚期经历剧烈的增...
发布时间: 2019 - 08 - 26
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细胞是生物体结构和功能的基本单位,而在你我体内,每时每刻却有成千上万的细胞死去,或是由于细胞病变,或是为了控制细胞数目,维持组织更替。比如,人体内小肠上皮细胞每 2-3 天就会更新一次,以维持正常的肠道功能。这些死去细胞的碎片通常会被来自免疫系统的吞噬细胞(phagocytes) 迅速清除,以确保机体微环境的稳定,避免发生炎症反应。细胞死亡不仅仅发生在成熟的个体中。脊椎动物胚胎在生长发育产生大量新细胞的过程中,为了调整形态发生、控制组织大小、剔除不健康的细胞,也有数不清的细胞被判死刑。最为夸张的是在神经系统发生时,早期神经干细胞分化分裂出 2 倍之余所需的神经细胞和胶质细胞,在之后的细胞分化和神经网络搭建过程中,多余的细胞全部会死去,产生大量的细胞碎片。然而,在早期胚胎发育阶段,负责清除死细胞的免疫系统还没完全成熟,与此同时,神经系统早已迫不及待地开始搭建。那么,究竟是什么机制确保了早期胚胎中的死细胞能被迅速清除呢?发育生物学家们被这个问题困扰多年。2019 年 9 月 5 日,弗吉尼亚大学 Sarah Kucenas 实验室在 Cell 杂志发表了题为Migratory Neural Crest Cells Phagocytose Dead Cells in the Developing Nervous Sys...
发布时间: 2019 - 09 - 09
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动物胚胎如何由一个均一的卵裂球发育为具有头尾、背腹和左右等不对称特征的胚胎,是发育生物学中一个重要的研究领域。为纪念创刊125周年,Science 杂志于2005年7月提出了125个重要的科学问题。上述胚胎不对称性建立的机制,即属于其中的科学问题之一。左右不对称(left-right asymmetry)在自然界中很常见的。例如,招潮蟹左右分别有一个大的和一个小的蟹钳,而比目鱼总是身体一侧躺在海底。大多数脊椎动物虽然从外表看上去是左右对称的,但心脏在发育过程中是不对称环化的,并且最终定位在胸腔左侧;左右肺也是由不同数目的肺叶组成的。在腹腔中,胃和胰腺位于左侧,肝脏位于右侧,而且肠道也是不对称卷曲的(图1)【1】。有意思的是,我们人类的脑部也表现出从结构和功能上的左右不对称性。在胚胎发育过程中,左右不对称缺陷有可能带来严重的后果。内脏异位 (Heterotaxy) 是一类以随机的内脏左右分布为特征的遗传疾病,发病率在1:10000作用。先天性心脏病的发病几率在内脏异位的病人中大大增加,尤其是大动脉的移位及室间隔的缺陷尤为常见【2,3】。图1. 人体内部的左右不对称性。目前,对于胚胎左右不对称发育的机制已经有了初步的了解。起初,胚胎沿体轴中线进行左右对称性发育。在体节期,脊索最末端出现了一个小的凹陷。组成这个凹陷的细胞均具有纤毛。这些纤毛有规律的摆动,使得...
发布时间: 2019 - 08 - 26
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斑马鱼品系的命名规则近年来我国的斑马鱼研究发展迅速。2018年,我国斑马鱼相关研究论文在国际论文中占比已超过26%。中国成为仅次于美国的第二大斑马鱼研究大国。随着研究工作的蓬勃发展,我国实验室构建和保存的斑马鱼突变品系、转基因品系数量也越来越多。为方便同行分享、优化资源、避免重复,斑马鱼的规范命名工作势在必行。本文在此简要介绍斑马鱼品系的命名规则。首先,机构在为新创制的斑马鱼品系申请命名前,需先申请确定一个“机构命名代码”。在过去,斑马鱼品系是以实验室为命名单位。但近年来由于斑马鱼实验室数量激增,新的命名规则改为采用以实验室所属机构为命名单位。注意:同属一家机构的实验室应当共同协商、共同确认机构命名代码。机构命名代码:三个符合1. 首选2个字母的名称;其次再考虑3个字母的名称。2. 不得与任何斑马鱼、人类或小鼠基因名称或表型名称相冲突。3. 不得与其他已有的认机构命名代码冲突。例如,“t”已被注册为Tubingen的代码,但以“t”开头的大多数2个字母组合名称仍可使用。斑马鱼品系的命名:五个规则1. 每个等位基因的命名必须是唯一的。由于每个机构都有不同的机构命名代码,因此所有品系都是唯一标识的。检索ZFIN网站的代码清单表格可以查找全部已有的机构命名代码。2. 命名若以d开头则表示该突变为显性突变;否则为隐性突变。因此,d不能作为任...
发布时间: 2019 - 08 - 16
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你是否能想到你的肠道也有特殊的主动技能来抵御对你有害的物质。8月7日发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一项研究,来自美国杜克大学的研究团队发现,斑马鱼肠道内的细胞(可能也包括人类)在面对某些毒素时会使用一种不同寻常的防御机制—— “按下弹出键”,排出有害物质。杜克大学的研究生Ted Espenschied说:“肠道的工作非常具有挑战性,它需要处理我们摄入或产生的各种化学物质,而其中有些是具有破坏性的。因此,它已经进化出许多抵御这些破坏作用的有趣方法。”这项研究是Espenschied毕业论文的一部分。该研究团队测试了超过20种非甾体抗炎药(NSAID),试图将斑马鱼作为研究肠道化学损伤的新模型。这种鱼的饲养成本很低且易于繁殖,最重要的是,它们在生命早期是半透明的,很容易通过罐水进行化学品接触和测量其环境条件。在这项研究中,研究人员发现了一些意外事件。杜克大学微生物中心主任、分子遗传学和微生物学助理教授John Rawls说:“通常情况下,药物会产生多种脱靶效应。” 但在他们测试的药物中,似乎只有一种名为Glafenine的非甾体抗炎药给斑马鱼带来了可测量的差异。三十年来,它一直是欧洲和中东地区使用的一种非处方口服止痛药,但在发现与肾脏和肝脏损伤有关后被下架。Glafenine通过一种叫做“剥离(delamination)”的过程使斑马鱼在一夜之间脱落了多达四分之一的肠上皮...
发布时间: 2019 - 08 - 12
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本文转载自BioArt撰文 | 章台柳责编 | 兮真核细胞中,m6A是最多的RNA修饰形式。核心亚基METTL3、METTL14、WTAP和其他蛋白KIAA1429、RBM15组成甲基转移酶【1】,即m6A‘writer’,识别序列RRACH,催化形成m6A。FTO、ALKBH5介导m6A的去甲基化【2,3】。m6A的功能性研究目前已经取得巨大的进步,但是mRNA特定位点甲基化的功能还不清楚。实际上,m6A在mRNA上的分布并不均匀,大部分的甲基化集中在终止密码附近【4】,在5’UTR和起始密码子也有m6A的峰。对于m6A的研究主要基于对修饰酶的干扰,导致对整体RNA甲基化的影响;或者对甲基化位点进行突变研究m6A的区域性功能,但核苷酸序列的改变可能引入无法预期的特性,使数据的解读变得复杂。目前的研究工具不能区分单个的m6A修饰的功能。CRISPR-Cas9技术发展迅速,已经实现精确的基因组编辑功能,包括靶向的DNA切割/修复、直接的碱基编辑以及位点特异的表观基因组编辑。通过将催化部位失活的Cas9(dCas9)与DNA或组蛋白修饰酶融合,gRNA招募Cas蛋白到特异的位点,实现表观基因组的编辑。同样的思路,如果将RNA碱基修饰酶与Cas蛋白相融合,或许将实现位点特异的RNA修饰编辑。2019年8月5日,美国康奈尔大学的Shu-Bing Qian团队在Nature Chemical...
发布时间: 2019 - 08 - 08
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自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来,黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者获得了生的希望,显著提高生存率。遗憾的是,这类免疫治疗并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例,有研究估计,使用免疫检查点抑制剂药物,只有5%~30%的患者从中受益。很多科学家都想知道为什么大部分患者对免疫疗法没有反应。“是什么阻止了免疫系统识别并攻击肿瘤?理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士认为。就在最近,Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士合作领导的研究团队发现了一个基因,可能为这个问题找到了一部分答案。针对这个名为DUX4的基因,或许可以帮更多癌症患者受惠于免疫检查点抑制剂的治疗。该研究最近发表于《细胞》子刊Developmental Cell。为了寻找可能影响癌症免疫应答的肿瘤相关基因,Bradley博士的研究小组检查了近万例肿瘤样本的基因表达谱。这些病例涵盖33种癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26种不同组织类型的癌症中,研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。这其中,DUX4基因引起了研究者的注意,过去没有人把这个基因和癌症联系在一起。DUX4蛋白在各种组织类型的癌症中特异性表达Tapscott博士过去一直在研究DUX4蛋白,他知道DUX4作为一种转...
发布时间: 2019 - 07 - 29
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原创: MBCN 德国美天旎生物 前天如何构建肿瘤微环境 (tumour microenvironment, TME)研究肿瘤异质性、癌症进展与后续转移、药物反应和耐药,一直是癌症研究中巨大的挑战。目前已有人源肿瘤组织来源移植瘤模型(patient-derived xenografts, PDX);PDX最大的优势,保留了肿瘤异质性,相对于传统人源肿瘤细胞系更符合临床肿瘤特征。然而PDX动物模式移植成功率低、培养周期长和成本高等缺点使其难以大规模应用于临床。随着干细胞生物学的发展,体外3D细胞培养分化成可模拟体内器官空间形态结构的类器官(organoid),亦可应用于新的人类癌症模型的开发。直径3mm大小的中脑类器官 (midbrain organoid)。Adapted from A*STAR News: Singapore scientists grow mini human brains.类器官可自成体组织干细胞或多能干细胞生成。作为传统2D细胞培养和动物模型之间的桥梁,类器官具有多种优势,提供了实验可操作性和再现生物体复杂性。以下比较了此三种实验模式在生物研究中的优缺点。Adapted from N Engl J Med. 2019;380(6):569-579.患者衍生的类器官(Patient-derived organoids, ...
发布时间: 2019 - 07 - 18
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▎学术经纬/报道鱼是怎么睡觉的?斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)睡眠科学家对这个问题的回答登上了最新一期《自然》杂志的封面。在一种水族馆里常见的小鱼——斑马鱼中,研究人员利用分子生物学工具和先进的成像技术,记录到了鱼在睡觉时的神经信号模式,并且发现,这种模式和我们人类以及其他哺乳动物、鸟类等陆生动物的大脑活动非常相似!这表明,我们现有的“睡眠模式可能在至少4.5亿年前就出现在了脊椎动物的大脑中”,研究人员介绍。100多年前,法国科学家Henri Pieron就把睡眠作为一种动物界普遍的生理现象进行研究。人们观察动物的行为发现,鱼和其他飞鸟走兽一样会睡觉。它们睡觉时不太动,有特定的姿势,全身反应降低,有周期性,种种状态都和我们睡觉时很像(除了不闭眼睛)。随着现代睡眠科学的发展,科学家找到了定义睡眠更可靠的电生理标志:特征性的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠。我们在入睡后会经历数个睡眠周期,每个睡眠周期中慢波睡眠和REM睡眠交替。这样的睡眠模式同样存在于其他哺乳动物、鸟类和爬行动物中。但是,作为在进化道路上和我们分开得更早的动物,鱼类的睡眠状态是怎么样的?过去没有合适的方法,答案无人知晓。▲脊椎动物中,鱼类的物种数量最多,然而迄今对鱼类的睡眠只有行为描述,没有神经特征的描述(图片来源:参考资料[3])为了研究斑马鱼的睡眠,...
发布时间: 2019 - 07 - 15
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本文来自微信公众号:生物探索(ID:biodiscover),作者:苏煜静,标题图来自东方IC,原标题《Nature子刊:扼住命运的咽喉!斑马鱼帮助挽救重症淋巴病男孩》在丹尼尔10岁时,他有望成为一名足球运动员,那时他能够在25分钟里跑出5公里的距离。两年后,他的腿突然开始肿胀,出现呼吸困难的症状。医院诊断丹尼尔心脏周围有淋巴积液,并且淋巴液还在继续渗漏。丹尼尔的胸部临床影像丹尼尔的双腿和腹部像海绵一样肿胀。他的肺部充满了积液以至于只能靠着氧气罐勉强维持生命。在接受了一种西罗莫司(雷帕霉素)的免疫抑制药物治疗后,丹尼尔的情况并没有好转。费城儿童医院(CHOP)儿科肺科专家和应用基因组学中心主任Hakon Hakonarson博士说:“他的情况来越糟糕,死神正在向他招手。”为了拯救这个脆弱的小生命,医护人员利用现有药物,重塑自身异常淋巴系统。这是一个危及生命的罕见疾病实施精准药物治疗的戏剧性案例。该研究发表在《Nature Medicine》杂志上。DOI: 10.1038/s41591-019-0479-2斑马鱼帮忙找到病因Hakonarson博士和同事认为找到疾病的基因根源才是丹尼尔唯一的希望。中枢导管淋巴异常可能是由几种基因突变引起的。因此,他们对丹尼尔进行了全外显子测序。基因测序结果显示,十几个与淋巴异常相关的基因看起来都很正常。但是他的X染色体上缺少了一个叫做ARAF的基因...
发布时间: 2019 - 07 - 11
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一作解读Cell | 一种确保“该放手时就放手”的神经过程原创: 穆宇 BioArt撰文 | 穆宇 博士(HHMI Janelia Research Campus,2012年吴瑞奖学金得主) 要坚持吃完盘中的午餐;坚持完成困难重重的研究课题;坚持追求心仪已久的女神。坚持的勇气固然可嘉,但在某些时刻,“放弃”或许更能代表生命的智慧:摄入过多食物也许会引起肥胖;徘徊在该放下的课题可能只是浪费更多时间;一厢情愿的爱慕最终伤人伤己。 “放弃”的发生似乎天经地义,但“放弃”的一个有趣特性又常被忽略:大脑放弃并非因为行动的结果丧失了吸引力,反之,求之不得的过程往往会让驱动力倍增。设想一个场景:曹操手下口渴难耐的士卒终于来到梅子树下,发现只剩高枝上悬有青梅(矮枝上的都被摘走),努力跑啊跳啊均不可触及,悻悻然无奈离开。离开时,驱使跑或者跳的动力——渴感仍在,甚至加倍,那么,到底大脑发生了什么样的转变,阻断了青梅加口渴诱导跳跃的神经传导? 这个习以为常的转变,在我们仔细思量时显现出它不寻常的一面:为什么前一秒还在更加努力地尝试,而后一秒就能抵制住青梅的诱惑,到底是哪些大脑的活动介导这种对比强烈的剧情反转?我们可以进一步设想:是不是有一些神经结构鉴定了运动输出是无效的?是否有另一群细胞将这些单次运动无效的信息汇集?汇集到一定程度是否又有一些关...
发布时间: 2019 - 06 - 24
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“第14届国际斑马鱼大会”于2019年6月12-16日在苏州国际博览中心举办。“国际斑马鱼大会”是全球斑马鱼研究领域最具影响力和最权威的系列学术会议,自 1994 年开始一直在美国举办,目前已经举办了13届。为了加强斑马鱼研究的国际合作和推动斑马鱼研究在中国和亚太地区的发展,经多方努力,“第14届国际斑马鱼大会”首次在美国以外的地区(中国苏州)举行。本届大会由国际斑马鱼协会主办,苏州大学和中国动物学会斑马鱼分会承办,大会吸引了上千名来自中国与全球各地的斑马鱼研究人员和专家共同学习探讨。大会开幕式与12日17点在苏州大学特聘教授王晗、清华大学教授孟安明和国际斑马鱼协会会长Mary Mullins的主持下召开。会议沿袭往届美国麦迪逊以及欧洲斑马鱼大会的传统,形式多种多样。会议在开幕式前开设了职业发展工作坊,让从事斑马鱼研究的学生们能在一个更宽松、亲密的氛围中学习并与老师们进行交流。在全体大会报告上,嘉宾们介绍了在斑马鱼的早期发育、行为分析、基因组学、基因编辑等领域的最新进展和研究成果,并与观众积极互动,现场解答观众提问。会议着重强调年轻科研人员的发展,除了常规的全体大会报告、主题演讲、分会场技术讲座等以外,会议还颁发了斑马鱼研究界久负盛名的钱其斌奖、George Streisinger奖、以诺贝尔得主命名的克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德奖以及中国斑马鱼协会蔡司青年研究员四个奖项并...
发布时间: 2019 - 06 - 17
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胰岛β细胞在血糖调控与糖尿病发病中起着重要作用,其数量和功能直接和血糖紊乱程度密切相关。近年来,基于干细胞的胰岛β细胞再生治疗糖尿病是领域内的重要研究方向。但是,通过诱导干细胞分化为β细胞的方法目前仍然不能产生功能完全成熟的β细胞,最主要的原因是研究者不清楚在体内β细胞如何受其微环境包括血管,神经元和其他内分泌细胞等分泌的因子影响实现功能成熟。过去的研究方法,不论是基于免疫组化或是大规模测序的方法,得到的信息都局限于某几个时间点,同时也缺乏在体空间信息,不能展示β细胞在天然胰岛微环境中发育和获得功能的时空图谱,也限制了其在体功能成熟的机制研究。近日,北京大学分子医学研究所陈良怡/刘彦梅课题组在eLife杂志发表题为In Vivo Imaging of β-cell Function Reveals Glucose-mediated Heterogeneity of β-cell Functional Development的研究论文, 首次实现活体动物体内胰岛β细胞功能的实时成像,揭示胰岛通过血管化协调传递适宜浓度的葡萄糖至β细胞,进而激活calcineurin/NFAT信号通路,最终介导胰岛从外壳到核心依次发生的两波β细胞的功能获得。由于工作在领域内的独创性和重要性,Nature Reviews Endocrinology杂志还给予上述工作亮点介绍,认为此工作是技术上的...
发布时间: 2019 - 02 - 27
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