胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制

日期: 2019-08-26
浏览次数: 14


动物胚胎如何由一个均一的卵裂球发育为具有头尾、背腹和左右等不对称特征的胚胎,是发育生物学中一个重要的研究领域。为纪念创刊125周年,Science 杂志于2005年7月提出了125个重要的科学问题。上述胚胎不对称性建立的机制,即属于其中的科学问题之一。


左右不对称(left-right asymmetry)在自然界中很常见的。例如,招潮蟹左右分别有一个大的和一个小的蟹钳,而比目鱼总是身体一侧躺在海底。大多数脊椎动物虽然从外表看上去是左右对称的,但心脏在发育过程中是不对称环化的,并且最终定位在胸腔左侧;左右肺也是由不同数目的肺叶组成的。在腹腔中,胃和胰腺位于左侧,肝脏位于右侧,而且肠道也是不对称卷曲的(图1)【1】。有意思的是,我们人类的脑部也表现出从结构和功能上的左右不对称性。在胚胎发育过程中,左右不对称缺陷有可能带来严重的后果。内脏异位 (Heterotaxy) 是一类以随机的内脏左右分布为特征的遗传疾病,发病率在1:10000作用。先天性心脏病的发病几率在内脏异位的病人中大大增加,尤其是大动脉的移位及室间隔的缺陷尤为常见【2,3】


胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制

图1. 人体内部的左右不对称性。


目前,对于胚胎左右不对称发育的机制已经有了初步的了解。起初,胚胎沿体轴中线进行左右对称性发育。在体节期,脊索最末端出现了一个小的凹陷。组成这个凹陷的细胞均具有纤毛。这些纤毛有规律的摆动,使得凹陷内部的液体沿逆时针方向一圈又一圈的流动。如果液流停滞或变慢,将导致胚胎内脏器官的位置随机性分布。因此,胚胎的这种凹陷结构被称为左右组织者(left-right organizer)。在斑马鱼中,左右组织者是Kupffer’s vesicle, 简称KV【4-6】。KV起源于背部先驱者细胞(dorsal forerunner cell)。背部先驱者细胞是胚胎一群特化的细胞,在原肠胚期经历剧烈的增殖,然后分化为具有纤毛的KV细胞。背部先驱者细胞增殖出现问题,经常伴随着KV细胞纤毛生成缺陷【7,8】。但目前对细胞周期进程与纤毛形成之间的联系却知之甚少。


2019年8月20日,中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室王强研究员团队在PLoS Biology在线发表了题目为Chemokine signaling links cell cycle progression and cilia formation for left-right symmetry breaking的研究论文,揭示了在胚胎左右不对称发育过程中,细胞周期调控纤毛形成的重要分子机制。



胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制



王强研究员团队发现趋化因子受体Cxcr4a表达于斑马鱼背部先驱者细胞和KV细胞中。cxcr4a突变体的心脏和肝脏呈现明显的随机分布,表明其左右不对称性发育出现问题。有趣的是,其配体Cxcl12a的突变体也具有类似的表型。随后的研究揭示,cxcr4a突变体KV变小,细胞纤毛变短,并且KV内的液流停滞(图2)。作者进一步确定了KV变小的原因,发现Cxcr4a通过调控ERK1/2磷酸化,促进细胞周期蛋白CyclinD1表达,加速背部先驱者细胞从G1期向S期转换,在细胞增殖调控中发挥着关键作用。



胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制


图2. Cxcr4a突变体KV较小,细胞纤毛变短,KV液流停滞。


有意思的是,作者发现在cxcr4a突变体中补充CyclinD1,不但细胞增殖得以恢复,细胞纤毛也可以正常形成,挽救了胚胎的左右不对称发育缺陷。接下来,作者通过生化分析发现,Cyclin D1-CDK4/6复合体中的CDK4可以结合并磷酸化纤毛形成的关键转录因子Foxj1a,并确定了磷酸化位点为进化上保守的T102。CDK4对于Foxj1a蛋白T102的磷酸化,抑制了蛋白酶体对Foxj1a的降解,是KV细胞纤毛形成的必要条件。尤其值得注意的是,Foxj1a的降解与其泛素化修饰无关。Foxj1a通过直接与斑马鱼蛋白酶体19S调节亚基Psmd4b结合,进入蛋白酶体降解途径。CDK4磷酸化Foxj1a蛋白T102位点,阻止了Foxj1a与Psmd4b相互作用,从而使得Foxj1a脱离了被降解的命运,促进细胞纤毛形成。


综上所述,趋化因子Cxcl12b/Cxcr4a信号通路通过激活ERK1/2活性,调控下游基因Cyclin D1表达。Cyclin D1-CDK4/6复合体一方面促进细胞增殖,另一方面磷酸化转录因子Foxj1a,增强其蛋白稳定性,促进细胞纤毛生成(图3)该研究不仅揭示了胚胎左右不对称发育中细胞周期进程与纤毛形成之间关联的分子机制,而且提示在胚胎的原肠期,背部先驱者细胞的增殖不仅为KV结构的建立提供了足够数目的细胞,更是为下一阶段KV细胞纤毛生成储存了足够多的Foxj1a蛋白。


胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制

图3 . Cxcl12b/Cxcr4a信号通路调节细胞增殖及纤毛形成。





文章转载自公众号 胚胎发育中不对称发育过程细胞周期调控纤毛形成重要机制 BioArt  作者 BioArt责编 | 酶美



主要参考文献




1. Grimes DT, Burdine RD, Left-Right Patterning: Breaking Symmetry to Asymmetric Morphogenesis. Trends in genetics, 2017. 33(9): p. 616-28.

2. Kennedy, M.P., et al., Congenital heart disease and other heterotaxic defects in a large cohort of patients with primary ciliary dyskinesia. Circulation, 2007. 115(22): p. 2814-21.

3. Shiraishi, I. and H. Ichikawa, Human heterotaxy syndrome - from molecular genetics to clinical features, management, and prognosis. Circ J, 2012. 76(9): p. 2066-75.

4. Essner, J.J., et al., Kupffer's vesicle is a ciliated organ of asymmetry in the zebrafish embryo that initiates left-right development of the brain, heart and gut. Development, 2005. 132(6): p. 1247-60.

5. Matsui, T. and Y. Bessho, Left-right asymmetry in zebrafish. Cell Mol Life Sci, 2012. 69(18): p. 3069-77.

6. Roussigne, M., P. Blader, and S.W. Wilson, Breaking symmetry: the zebrafish as a model for understanding left-right asymmetry in the developing brain. Dev Neurobiol, 2012. 72(3): p. 269-81.

7. Gokey JJ, Dasgupta A, Amack JD, The V-ATPase accessory protein Atp6ap1b mediates dorsal forerunner cell proliferation and left-right asymmetry in zebrafish. Developmental biology, 2015. 407(1): p. 115-30.

8. Zhang M, Zhang J, Lin SC, Meng A, beta-Catenin 1 and beta-catenin 2 play similar and distinct roles in left-right asymmetric development of zebrafish embryos. Development, 2012. 139(11): p. 2009-19.


News / 相关新闻 More
2019 - 10 - 13
在所有真核细胞中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先,储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA (precursor messenger RNA, 简称pre-mRNA),这一步简称转录(transcription);其次,前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称剪接(splicing);第三,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则,其在生命科学领域具有核心重要性。但是,现在Nature 背靠背发表3篇文章,揭示剪接过程的异常,会导致肿瘤的发生。癌症是由称为驱动因...
2019 - 09 - 29
本文转载自:生物探索成年人的世界没有容易两个字,生活中的压力也接踵而来,科研压力、学业压力、生活压力就像一张无形的大网将我们紧紧包围。适当的压力能够激发潜能,但是压力太大容易带来各种健康问题。近日,《Nature》杂志接连发表了两项研究证明:压力大不仅会削弱细胞防御机制还能抑制免疫应答。吓得小编立马瘫在座位上调节起情绪来。当人们感到有压力或是感知到危险时,身体会释放出肾上腺素等压力荷尔蒙。肾上腺素会让心脏跳动得更快,促进大脑和肌肉中的血液流动,进而刺激身体燃烧糖分、脂肪。此时人体处在一种随时“战斗”的状态中。来自马萨诸塞大学医学院神经生物学教授Mark Alkema博士的实验室研究揭示:长期处于这种“战斗”状态会损害机体健康。DOI: 10.1038/s41586-019-1524-5Mark Alkema博士的研究团队将秀丽隐杆线虫作为研究模型。研究人员通过刺激线虫体内一对释放酪胺的神经...
2019 - 09 - 27
今日,三篇重磅研究登上了Nature封面。这三项研究,全都指向了同一个内容——肿瘤和神经的相互作用。其中,洛桑联邦理工学院的Qiqun Zeng和Douglas Hanahan等研究发现,大脑中的神经细胞会帮着乳腺癌在脑中生长。乳腺癌细胞在脑中与神经元形成三方突触,利用突触间的神经递质谷氨酸促进自己的定植和生长。而在来自海德堡大学[2]的研究中,研究人员也发现大脑中的神经元会跟胶质瘤细胞形成谷氨酸能突触,促进肿瘤侵袭生长。斯坦福大学[3]的研究人员则发现,胶质瘤还会利用神经元活动产生的钾电流,激活自己,促进自己生长。都说肿瘤不可怕,肿瘤转移才可怕,而最可怕的恐怕就是脑转移了。毕竟颅骨这个近乎密闭的壳里,空间十分有限,肿瘤长在哪都会挤到十分重要的脑组织。而原本保护大脑的血脑屏障,此时也成了治疗的阻碍,许多抗癌药物都会被拦截在大脑外面,无法到前线杀敌。而种种肿瘤中,乳腺癌可以说是很爱脑转移的一...
2019 - 09 - 27
本文转载自:生物探索代表通用dCas9系统(顶部)和Cascade系统(底部)的组件的插图:Gersbach Lab2类CRISPR–Cas系统,例如Cas9和Cas12,已被广泛用于靶向真核基因组中的DNA序列。但是,代表自然界中所有CRISPR系统90%的1类CRISPR-Cas系统在基因组工程应用中仍未开发。杜克大学(Duke University)的生物医学工程师利用此前未被探索的CRISPR技术,精确地调控和编辑人类细胞中的基因组。通过这种新方法,研究人员希望能极大地扩展基于CRISPR的生物医学工程师可用工具,为基因组工程技术开辟一个新的、多样化的前沿。该项研究发表在9月23日的《Nature Biotechnology》杂志上。杜克大学鲁尼家族生物医学工程副教授Charles Gersbach和格斯巴赫实验室的博士后研究员Adrian Oliver是该项研究的领导者。http...
Copyright ©2018 - 2019 南京歆佳医药科技有限公司
犀牛云提供企业云服务
地址:中国·江苏省南京市江宁区芝兰路18号3号楼一层
电话: 025-87111206
传真: 025-87111206
邮编:211100
扫描进入微信
www.sanjay.com.cn