《自然》三重磅:癌细胞劫持大脑神经元!科学家发现,癌细胞可以与脑神经元形成三方突触,利用神经信号促进肿瘤生长和转移丨科学大发现

日期: 2019-09-27
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今日,三篇重磅研究登上了Nature封面。这三项研究,全都指向了同一个内容——肿瘤和神经的相互作用。


其中,洛桑联邦理工学院的Qiqun Zeng和Douglas Hanahan等研究发现,大脑中的神经细胞会帮着乳腺癌在脑中生长乳腺癌细胞在脑中与神经元形成三方突触,利用突触间的神经递质谷氨酸促进自己的定植和生长


而在来自海德堡大学[2]的研究中,研究人员也发现大脑中的神经元会跟胶质瘤细胞形成谷氨酸能突触,促进肿瘤侵袭生长。斯坦福大学[3]的研究人员则发现,胶质瘤还会利用神经元活动产生的钾电流,激活自己,促进自己生长


都说肿瘤不可怕,肿瘤转移才可怕,而最可怕的恐怕就是脑转移了。毕竟颅骨这个近乎密闭的壳里,空间十分有限,肿瘤长在哪都会挤到十分重要的脑组织。而原本保护大脑的血脑屏障,此时也成了治疗的阻碍,许多抗癌药物都会被拦截在大脑外面,无法到前线杀敌。


而种种肿瘤中,乳腺癌可以说是很爱脑转移的一个了,是女性肿瘤脑转移的主要原因之一。据统计,大约5%的乳腺癌患者会发生脑转移[4]。著名歌手姚贝娜,就是死于乳腺癌的脑转移。


脑转移的乳腺癌可不仅仅是换了个地方这么简单,有研究显示转移到脑子中的乳腺癌细胞,会被大脑中的微环境诱导着重编程,在发育过程中模拟神经发生的过程[5,6]。其中,那些跟神经信号通路有关的基因,在脑转移的乳腺癌中上调的十分明显,比如谷氨酸受体。此前在胰腺神经内分泌瘤中,就曾经发现过谷氨酸信号对肿瘤的促进作用[7]。


或许,乳腺癌容易脑转移就跟这些上调了的谷氨酸受体有关。


人体中的谷氨酸受体主要有NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体和代谢型受体四类。研究人员对癌症基因组图谱(TCGA)中1100份原发性乳腺癌的数据进行了分析,发现在预后不良,转移复发风险高的基底样癌中,NMDA受体的表达明显升高


而且,研究人员发现这个NMDAR似乎还跟脑转移有关。大多数的脑转移瘤中,NMDAR的亚基GluN2B的磷酸化水平都比相应的原发瘤中高。小鼠试验也发现,几乎100%的乳腺癌脑转移瘤中,都存在磷酸化的GluN2B(pGluN2B),而原发瘤和肺转移瘤里却很少


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脑转移瘤中磷酸化的GluN2B明显多于相应的原发瘤


GluN2B的磷酸化可以帮助NMDAR定位到细胞表面,接通它下游的信号通路,促进其对谷氨酸信号产生响应[8,9]。


而如果敲除了乳腺癌细胞中的NMDAR,虽不会影响原发瘤和肺转移瘤的生长,但形成脑转移的能力却大大下降了


看来,NMDAR受体的信号确实促进了脑转移的发生。不过光有受体还不够,激活脑转移乳腺癌上NMDAR受体的谷氨酸又是哪来的呢?


谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质。在谷氨酸能的神经突触中,突触前神经元释放的谷氨酸,在激活突触后神经元后,会迅速被突触后神经元和突触周围的星形胶质细胞摄取而被清除[10]。这一方面保证了信号的时效性,另一方面也避免了组织液中高浓度谷氨酸对神经细胞的毒害作用[11]。


研究人员发现,脑转移的乳腺癌细胞并没有破坏突触前后神经元的连接,而是占据了谷氨酸能突触中,星形胶质细胞的位置,与两个神经元形成了类似三边突触的结构


占了星形胶质细胞的位置,乳腺癌细胞也替代了星形胶质细胞的功能,帮着神经元去摄取突触中多余的谷氨酸,可以说十分尽职尽责了。只不过,这些谷氨酸被乳腺癌细胞用来促进自身的生长了。


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脑转移乳腺癌细胞占据了星形胶质细胞的位置


外来户乳腺癌可以利用脑细胞促进自身生长,大脑里的土著胶质瘤就更不在话下了。


在海德堡大学的研究中,研究人员发现,胶质瘤细胞会伸出许多凸起,去跟神经细胞直接形成突触,让神经元释放谷氨酸来激活自己,促进自己的侵袭和生长。不过,这里胶质瘤上接受谷氨酸刺激的受体与脑转移乳腺癌不同,是AMPA受体。


而斯坦福大学的研究中,胶质瘤细胞就更狠了,它利用的是神经元正常生理活动中所产生的钾电流,简直避无可避。不同的胶质瘤细胞间通过电突触连成一张大网,放大神经元产生钾电流,激活自己,促进自己的生长


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胶质瘤中的电生理活动


Nature同期配发的评论中[12],华盛顿大学西雅图分校的Andres Barria写到:“在癌细胞中,这些神经过程支持了肿瘤的增殖,并最终导致了癌症的致命性。这些有趣的发现提出了一种可能,即特定类型的谷氨酸受体、突触后信号传递过程或突触形成过程,可能能成为减缓肿瘤增殖的治疗靶点。”


不过,要想将这项研究转化为治疗乳腺癌脑转移的方法还有不少困难需要克服。比如,NMDAR对正常的神经元活动也极为重要。研究乳腺癌脑转移的Hanahan就表示:“在未来的研究中,我们将需要寻找脑转移乳腺癌细胞中特定的弱点,以阻止脑转移并保留相邻的神经元。”



本文转载自BioArt


参考文献:

1. ZENG Q, MICHAEL I P, ZHANG P, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis[J]. Nature, 2019.

2. VENKATARAMANI V, TANEV D I, STRAHLE C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression[J]. Nature, 2019.

3. VENKATESH H S, MORISHITA W, GERAGHTY A C, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits[J]. Nature, 2019.

4. Barnholtz-Sloan, J. S . Incidence Proportions of Brain Metastases in Patients Diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System[J]. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(14):2865-2872.

5. Park E S , Kim S J , Kim S W , et al. Cross-species hybridization of microarrays for studying tumor transcriptome of brain metastasis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011, 108(42):17456-17461.

6. Neman J , Termini J , Wilczynski S , et al. Human breast cancer metastases to the brain display GABAergic properties in the neural niche[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(3):984.

7. Li L , Hanahan D . Hijacking the Neuronal NMDAR Signaling Circuit to Promote Tumor Growth and Invasion[J]. Cell, 2013, 153(1):86-100.

8. Roche K W , Standley S , Mccallum J , et al. Molecular determinants of NMDA receptor internalization.[J]. Nature Neuroscience, 2001, 4(8):794-802.

9. Nakazawa T , Komai S , Watabe A M , et al. NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learning as well as amygdaloid synaptic plasticity[J]. EMBO JOURNAL, 2006, 25(12):2867-2877.

10. Danbolt N C. Glutamate uptake.[J]. Progress in Neurobiology, 2001, 65(1):1-105.

11. Takano T , Lin H C , Arcuino G , et al. Glutamate release promotes growth of malignant gliomas[J]. Nature Medicine, 2001, 7(9):1010.


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